研究方向

一、piRNA 与核糖体：生殖系如何将翻译机器转化为 RNA 防御系统

适应性挑战

基因组持续受到内部“遗传寄生物”的威胁，例如转座子和内源性逆转录病毒。这些元件进化迅速，可能破坏基因组稳定性并导致不育。

生殖系必须在维持基因组稳定的同时，应对不断变化的内部基因组威胁。

我们的观点

我们认为，piRNA 构成了生殖系中的 RNA 介导防御系统，使机体能够应对转座子、病毒和其他基因组内部威胁。

传统观点将核糖体主要视为蛋白质合成机器，而将小 RNA 产生视为独立的 RNA 加工过程。我们的研究提出并证明了一个新的概念：

核糖体可以直接参与 RNA 命运选择，并引导 piRNA 的产生。

这一发现表明，翻译机器并不只是被动读取 mRNA，而可以在生殖细胞中重新被利用为一种 RNA 加工与防御系统。核糖体通过识别、许可和引导特定 RNA 进入 piRNA 生成路径，将蛋白质合成、RNA 稳定性、小 RNA 加工和基因组防御连接起来。

我们研究的问题

我们关注：

- piRNA 如何产生；

- 新 piRNA 如何出现，旧 piRNA 如何消失；

- piRNA 在转座子沉默之外是否具有更广泛功能；

- 核糖体如何参与 RNA 命运选择和 piRNA 生成；

- 翻译、RNA 稳定性和小 RNA 加工如何相互连接；

- 宿主如何利用 RNA 机制应对病毒、转座子和其他基因组威胁；

- 不同物种的生殖系统如何通过 RNA 机制应对遗传和环境压力。

代表性发现

我们发现，核糖体可直接参与并引导 piRNA 的产生，提示翻译机器本身可以被重新利用为一种 RNA 加工和适应系统。该机制在多种脊椎动物中具有保守性，具有重要进化意义。

这一机制揭示了 piRNA 产生与翻译过程之间的直接联系，提示核糖体可以作为 RNA 命运的调控者，而不仅是蛋白质合成机器。它为理解生殖系如何快速识别和应对转座子、病毒和其他基因组威胁提供了新框架，也将生殖系防御、RNA 加工和进化适应统一到同一机制中。

在鸡模型中，我们发现宿主可将病毒序列转化为 piRNA 产生位点。这一策略在概念上类似细菌中的 CRISPR 系统：生命可以将外来威胁转化为可记忆、可应对的分子防御信息。不同的是，piRNA 系统以 RNA 为核心，在生殖系中帮助宿主应对不断演化的内部基因组威胁。

我们也利用鸡、鹌鹑等非哺乳动物模型研究生殖系统中的 RNA 调控差异，包括鸟类 ZW/ZZ 性染色体剂量补偿、RNA 稳定性差异、减数分裂过程以及生殖细胞发育中的 RNA 命运调控。这些研究帮助我们理解不同物种如何通过 RNA 机制应对生殖、遗传和环境压力。

适应性原则

RNA 系统为生殖系应对不断演化的内部基因组威胁提供了快速而灵活的防御机制。

二、精子 RNA 与环境生殖毒理：环境经历的跨代信息载体

适应性挑战

亲代所处环境能够影响子代健康，但这种影响往往并不伴随 DNA 序列改变。毒物暴露、饮食、代谢疾病、微生物组和生活方式均可能改变生殖细胞状态，并影响后代表型。

理解环境如何影响生殖细胞，并进一步影响下一代，是环境健康、生殖医学和发育生物学共同面对的重要问题。

我们的观点

我们提出，精子 RNA 是连接亲代环境与子代健康的重要信息载体之一。

我们发现，哺乳动物精子中保留了高度保守的完整长 RNA 图谱，其中许多 RNA 与核糖体、翻译和早期发育调控相关。这提示精子 RNA 并非简单的退化残留，而可能是经过选择性保留、稳定化和功能许可的父源信息系统。

我们研究的问题

我们重点研究：

- 环境因素如何改变精子 RNA 组成；

- 哪些 RNA 能够被选择性保留在精子中；

- mRNA 与 miRNA 是否共同参与精子 RNA 的选择过程；

- 精子 RNA 是否在受精后进入功能层面，影响早期胚胎发育；

- 代谢疾病如何改变机体对环境毒物的吸收、清除和跨代传递；

- 为什么某些父源环境效应可以持续到下一代，而另一些会逐渐消退；

- 生殖细胞如何在维持基因组稳定的同时，承载部分亲代环境经历的信息。

疾病状态重塑环境毒物风险

我们的环境健康研究不只关注“环境如何导致疾病”，也关注一个反向但常被忽视的问题：

疾病状态如何改变机体处理环境因素的方式？

以 2 型糖尿病与铅暴露为例，我们发现糖尿病状态可改变铅的吸收、滞留和清除，使原本较低或中等水平的环境铅暴露在代谢疾病背景下被放大，并进一步影响肾脏、生殖系统和后代健康。

这提示许多环境健康风险不能只按普通人群平均值评估。代谢疾病、炎症、衰老和内分泌异常等内源状态，可能改变机体对外界环境因素的敏感性，从而形成新的健康风险。未来精准医学和环境治理都需要考虑这种“疾病—环境”的双向关系。

适应性原则

RNA 使生物体有可能在不改变 DNA 序列的情况下，将部分环境经历转化为影响后代健康的生物信息。

三、RNA 医学：从自然适应机制到人工功能恢复

适应性挑战

许多疾病可以被理解为适应失败、适应不足或适应时机错误。传统治疗往往针对受损器官或下游症状，但如果外源或内源环境因素持续存在，疾病可能难以真正纠正。

遗传性疾病、生殖系统功能障碍、代谢疾病、感染性疾病和公共卫生突发事件，都需要更快速、更精确、更可控的干预方式。

我们的观点

我们将 RNA 医学视为一种从自然适应机制中发展出的人工干预策略。RNA 药物可以在不永久改写 DNA 的情况下，短暂、可控地补充、沉默或重塑功能分子，从而帮助细胞和器官恢复更接近健康的状态。

mRNA 可以临时补充缺失功能，siRNA 可以精准沉默有害转录本，UTR 和 RNA 结构设计可以调控 RNA 的稳定性与翻译效率。这些策略共同构成一种新的医学范式：

不改写基因组，而是调控 RNA 命运。

我们的发展方向

我们发展：

- 用于遗传性男性不育功能恢复的 mRNA 疗法；

- 针对显性负效突变的 siRNA 精准沉默策略；

- 调控 RNA 稳定性和翻译效率的 UTR 设计平台；

- mRNA 疫苗、抗蛇毒和公共卫生应急相关 RNA 技术；

- RNA 干预的安全性、伦理和临床转化路径。

相较于基因治疗，RNA 医学具有独特优势：

- 不对 DNA 进行永久性修改；

- 分子表达具有短暂性和可控性；

- 可在时间和空间上实现更精细调控；

- 更接近进化过程中自然形成的 RNA 调控机制；

- 有望用于功能恢复、疾病干预和环境风险纠正。

适应性原则

RNA 药物之所以有效，是因为进化本身早已将 RNA 作为生命适应环境的核心工具。

正在开展的代表性问题

围绕“生命适应环境的 RNA 基础”，我们正在推进以下代表性问题：

- 环境如何直接影响 RNA 的稳定性、翻译、修饰、加工和降解？

- 疾病状态如何改变机体对环境毒物的吸收、分布、代谢和排泄，从而放大环境健康风险？

- 代谢疾病与重金属暴露如何共同影响生殖系统和下一代健康？

- 精子 RNA 如何被选择性保留，并在受精后影响早期胚胎和后代表型？

- piRNA 如何帮助生殖系应对转座子、病毒和基因组内部威胁？

- 核糖体如何从蛋白质合成机器转变为 RNA 命运选择和 piRNA 生成的参与者？

- 鸟类 ZW/ZZ 性染色体剂量补偿是否依赖 RNA 稳定性和 RNA 命运调控？

- 家禽、鹌鹑和其他非模式动物能否帮助揭示不同物种适应环境的 RNA 策略？

- mRNA 和 siRNA 能否在不改写 DNA 的情况下，实现生殖系统功能恢复？

- RNA 药物能否用于纠正由环境、代谢或遗传因素导致的适应失败？

统一理念

贯穿我们研究的是一个统一问题：

RNA 如何帮助生命适应环境变化？

环境变化可以来自外界，例如毒物、病原体、饮食、气候和微生物组；也可以来自体内，例如转座子活动、代谢疾病、炎症、衰老和内分泌改变。RNA 位于这些变化与生命功能之间，决定细胞如何响应、器官如何失衡、生殖系统如何传递信息，以及医学如何进行干预。

通过研究 RNA 介导的适应机制，我们希望建立一种新的生命科学框架：把 RNA 命运调控、生殖系防御、环境健康、跨代效应和 RNA 药物统一起来，理解生命如何在变化中维持稳定，并在适应失败时发展新的治疗策略。

我们的目标包括：

- 构建新的生命科学理解框架，将 RNA 命运调控、生殖系防御、跨代效应和核心细胞机器的适应性功能纳入对遗传与进化的认识；

- 重塑环境健康与生殖毒理研究，从“环境导致疾病”拓展到“疾病状态重塑环境风险”的双向模型；

- 推动育种和性状选择理论从单纯 DNA 模型扩展到环境响应性和可遗传 RNA 状态，尤其服务于家禽和农业动物研究；