研究内容

 piRNAs 的生物学作用是什么？

       在不同的生物体中，从线虫到人类，piRNAs对生殖必不可少，它主要被证明用于沉默有害的转座因子（TEs）。然而，在羊膜动物中（包括哺乳动物，鸟和爬行动物，只有一小部分piRNAs在沉默TEs方面发挥了作用，而大量的非重复性piRNAs的功能仍然未知。由于难以分离精子发生的每一步，piRNA在基因组上有数十个位点无法应用传统的遗传学手段，以及缺乏再现生殖细胞发育的体外培养系统，这些困难大大阻碍了对piRNAs的研究。(图1)

核糖体在piRNA生物生成中的作用是什么？

      决定哪些序列成为piRNA的原则仍然未知。我们发现核糖体介导的piRNA生物生成在哺乳动物，鸡和绿蜥蜴中在进化上是保守的。这个新发现立即引发了以下问题：i) 核糖体如何从蛋白质编码的mRNA中分辨出piRNA前体？ii) piRNA的生物发生如何与翻译协调？(图2)

新的piRNA是如何产生的？

       我们最近描述了一种生物体获取piRNA序列的新模式，即家鸡劫持并将预先存在的前病毒“转行”进行piRNA的生产，以防御禽白血病病毒（ALV），这种适应性免疫策略类似于原核生物CRISPR/Cas系统（图3）。这一发现揭示了以前没有认识到的宿主piRNA库快速进化和专门针对TEs的能力。在此，我们的目标是阐明piRNA如何抑制TEs，并确定piRNA和TEs之间的相互作用如何塑造个体间的遗传变异。

铅的毒性是如何通过父系传递的？

      发育期的铅（Pb）暴露使儿童容易出现神经行为紊乱，如注意力缺陷/多动症（ADHD）。尽管铅已经从许多消费品中去除，但铅暴露仍然通过水供应、家庭用品、玩具、油漆碎片、灰尘和土壤污染等威胁着我们的社区，而且父母的铅暴露已被证明会诱发人类多代的表观遗传学变化。我们的目标是通过男性生殖线了解介导这种跨代效应的机制（图4）。

精子中RNA是如何调控并在下一代行使功能的？

      精子RNA可以在个体的一生中发生变化，而这些变化可以跨代携带信息。这些特性提出了一个基本问题：精子RNA是否是精子生成过程中遗留下来的，或者它们的组成是一个调控过程的结果。我们用单分子长读测序法评估了精子中完整的mRNA，检测到了数以千计的完整mRNAs。睾丸mRNAs的功能子集被选择性地保留在精子中，而反向互补的miRNAs在这个过程中被共同调控。我们旨在揭示这种控制精子RNA谱的选择机制（图5）。

用合成mRNA疗法治愈男性不育症。

      不孕不育影响着人类20%的夫妇。男性因素至少占所有不孕症比例的一半。男性生育率下降，尤其是在西方，据估计每年以1.4%的速度下降，到2045年将达到零。2020年，在中国通过体外受精（IVF）产生了约30万个婴儿，体外受精使我们能够绕过一些男性生育障碍，然而通过IVF怀孕的成功率只有50%左右。已知和未知的遗传原因被认为导致50%以上的男性不育症，并且这些不育症是无法治愈的。我们认为mRNA药物是治疗男性不育症的理想选择，也是“唯一”的选择，主要有三个原因：1）不与基因治疗竞争；2）多样化的遗传/表观遗传原因需要个性化用药；3）不需要持续供应治疗性RNA。我们正在开创性地研究RNA在生殖细胞中的传递和毒性，以及在不影响激素/性欲或造成潜在的表观遗传效应的情况下，在正确的阶段和正确的细胞类型中优化强有力的翻译。男性不育症是我们进入快速发展的mRNA医学转化研究的一个突破口（图6）。